全能守护定位

▎药明康德/报道

日前，Intercept Pharmaceuticals公司宣布，FDA接受该公司为奥贝胆酸（OCA）递交的新药上市申请（NDA），并且授予其优先审评资格。这一NDA寻求加速批准OCA上市，治疗由于非酒精性脂肪性肝炎（NASH）导致的肝纤维化。 OCA是目前唯一在3期临床试验中获得积极结果的NASH疗法。如果获得批准，这将是第一款获批治疗NASH导致的肝纤维化的创新疗法。 FDA预计在明年3月26日之前作出回复。

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NASH是一种严重的进行性肝病。患者由于肝脏中脂肪过度积累激发慢性炎症，导致进行性肝纤维化。这会最终导致肝硬化、肝功能衰竭、肝癌和死亡。到2020年，NASH可能在美国成为导致肝脏移植的首要原因。目前这一疾病尚未有获批疗法。

OCA是一种强力的特异性法尼醇X受体（FXR）激动剂。 FXR是调节肝脏健康的关键核受体，它可以对多重生理过程进行调节，包括胆酸代谢、炎症发生、纤维化、糖代谢和脂类代谢。 OCA是FXR天然配体的类似物，它的效力比天然配体强100倍。在临床前模型中，它能够通过多种机制改善NASH症状，其中包括直接抗纤维化效果。 OCA是目前唯一获得FDA突破性疗法认定治疗NASH肝纤维化的在研疗法 。

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▲OCA通过激活FXR产生疗效（图片来源：参考资料[3]）

这一申请是基于名为REGENERATE的3期临床试验的积极中期分析结果。今年2月，Intercept公司宣布，OCA在这一3期临床试验中达到主要终点，显著改善肝脏纤维化。在4月召开的欧洲肝脏研究协会（ESAL）年会上，Intercept公司公布了这一试验的详细结果。

总计2480名NASH患者加入了REGENERATE试验，他们随机接受不同剂量的OCA（10 mg或25 mg），或安慰剂的治疗。这项试验具有两个主要终点，分别为肝纤维化程度改善一级以上，同时NASH症状没有恶化；或者NASH症状消除，肝纤维化程度没有恶化。这也是FDA指南中认可的临床终点。

试验结果表明，在接受治疗18个月时，接受不同剂量OCA治疗的意向治疗（ITT）患者群中，肝纤维化改善超过1级，同时NASH症状没有恶化的患者比例为17.6%（10 mg）和23.1%（25 mg），安慰剂组这一数值为11.9%。目前这项试验仍在进行中。

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▲OCA的主要疗效数据（图片来源：参考资料[4]）

“如果获得批准，OCA将成为治疗NASH患者肝纤维化的首款获批疗法，”Intercept公司总裁兼首席执行官Mark Pruzanski博士说： “从获得突破性疗法认定到获得优先审评资格，我们与FDA的合作不断为这一研发领域开创重要先例。我们期待与FDA在未来的几个月里继续合作，完成对NASH的第一项NDA的审评。 ”

开发更好的FXR激动剂

虽然奥贝胆酸（OCA）可能成为首款治疗NASH的获批FXR激动剂，但是开发FXR激动剂的努力还远远没有结束。作为一种核受体，FXR能够调节身体中多种器官的功能，也能够激活多种基因的表达。这意味着FXR激动剂的使用需要非常慎重，它对身体其它器官的副作用可能是限制它治疗NASH的重要原因之一。在OCA的临床试验中，患者就出现的了严重瘙痒和血脂可逆性异常的副作用。因此，多家公司目前在开发其它FXR激动剂，力争在提高治疗NASH疗效的同时，降低FXR激动剂的副作用。

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▲FXR受体的全身作用（图片来源：参考资料[5]）

OCA是基于胆酸结构进行改造的FXR激动剂，它保留了胆酸的甾体结构。 目前的其它在研FXR激动剂有的在OCA的基础上进一步作出了改变（例如Enanta公司的EDP-305），有的属于化学合成的非甾体FXR激动剂 。这些FXR激动剂可能对FXR具有更好的选择性，或者能够更具特异性地激活FXR介导的基因表达，从而改善它们的疗效和安全性。例如，诺华公司开发的tropifexor和拓臻生物公司开发的TERN-101目前在临床试验中均未观察到瘙痒副作用的出现。 TERN-101上个月还获得了FDA授予的快速通道资格，有望加快这一在研药物的开发进度。

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我们期待Intercept的OCA能够早日获批上市，打开治疗NASH的大门，也希望更多在研疗法沿着OCA开辟的道路前进，为患者带来更有效更安全的治疗选择。

参考资料:
[1] FDA Accepts Intercept’s NDA for OCA for the Treatment of Liver Fibrosis Due to NASH and Grants Priority Review. Retrieved November 25, 2019, from http://ir.interceptpharma.com/news-releases/news-release-details/fda-accepts-intercepts-nda-oca-treatment-liver-fibrosis-due-nash
[2] Obeticholic Acid Treatment in Patients with Non-alcoholic Steatohepatitis: A Secondary Analysis of the REGENERATE Study Across Fibrosis Stages. Retrieved November 25, 2019, from http://ir.interceptpharma.com/static-files/2577f30c-1edc-4d67-bb60-3e01a9d37c28
[3] Intercept Pharmaceuticals January 2019 Corporate Presentation. Retrieved November 25, 2019, from http://ir.interceptpharma.com/static-files/a9953fb2-f332-4ace-a6b1-567216609d65
[4] EASL Investor & Analyst Event. Retrieved November 25, 2019, from http://ir.interceptpharma.com/static-files/64280819-7f1e-42a0-8712-90ad0280cfd4
[5] Han. (2018). Update on FXR Biology: Promising Therapeutics Target? International Journal of Molecular Sciences. doi: 10.3390/ijms19072069
[6] Massafra et al., (2018). Progress and challenges of selective Farnesoid X Receptor modulation. Pharmacology & Therapeutics. https://doi.org/10.1016/j.pharmthera.2018.06.009

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